2022-08-20

依诺肝素钠制备方法

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1. 成盐。 称取粗品肝素钠 30g,向其中加入适量纯化水溶解,得肝素钠溶液;称取苄索氯铵75g,向其中加入纯化水溶解,得苄索氯铵溶液。 将苄索氯铵溶液缓慢加入到肝素钠溶液中,边加边搅拌,搅拌均匀后,静置2小时。 然后用离心机进行离心操作,将离心所得固体用纯化水进行洗涤,最后将所得肝素苄索氯铵盐湿品进行真空干燥即可得肝素苄索氯铵盐。 [2] 
2. .酯化。 向所得的肝素苄索氯铵盐中加入5倍体积的二氯甲烷,搅拌溶解后再向其中加入肝素苄索氯铵盐1倍体积的氯化苄,维持温度 35℃,搅拌反应 24小时,反应结束加入肝素苄索氯铵盐6倍体积的10%乙酸钠甲醇溶液, 搅拌10分钟,静置4小时,对沉淀进行过滤,将过滤的沉淀用甲醇反复洗涤两次得肝素苄酯湿粗品。向肝素苄酯湿粗品中加入肝素苄索氯铵盐重量3倍体积的8%氯化钠水溶液, 搅拌至完全溶解,再加入氯化钠溶液体积4倍的甲醇,继续搅拌10分钟,静置2小时,过滤重复此操作三次,即得肝素苄酯湿品。将肝素苄酯湿品进行真空干燥,即可得肝素苄酯。 
3. 解聚。 向肝素苄酯中加入其重量20倍体积的纯化水,边搅拌边溶解,同时升温至60℃。称取肝素苄酯重量10%的氢氧化钠用纯化水溶解, 然后缓慢加入到肝素苄酯溶液中,维持温度60℃,搅拌反应2小时,然后用适量盐酸调节溶液pH6.0~6.5,将溶液降温至常温,得解聚液。 向解聚液中加入适量氯化钠,使其浓度为10%,搅拌至完全溶解,然后搅拌状态下加入肝素苄酯重量60倍体积的甲醇, 搅拌均匀后静置5小时,分离上清即可得依诺肝素钠湿粗品。 [2] 
4. 氧化醇沉。 向依诺肝素钠湿粗品中加入其重量3倍体积的纯化水,搅拌至完全溶解,补加纯化水,使溶液浓度为20%。 然后加入溶液体积1%的氯化钠,搅拌下,升温至35℃,用氢氧化钠调溶液 pH 至9.5~10.0;再加入溶液体积1%的过氧化氢(浓度为30%),维持温度、pH,氧化8小时,得氧化液。 将氧化液经0.45μm 滤芯过滤,用盐酸调 pH6.0~6.5,搅拌状态下,加入滤液体积5倍的甲醇,搅拌均匀,静置5小时,分离上清,即可得依诺肝素钠氧化醇沉品。 [2] 
5. 除菌过滤。 向氧化醇沉品中加入适量纯化水,使其浓度为25%,搅拌至完全溶解后,将溶液经滤芯过滤。 将除菌过滤液经冻干机干燥,粉碎混合后即可得依诺肝素钠精品。

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