2022-12-13

注射用替加环素不良反应

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临床试验经验
由于临床研究是在各种条件下进行的,一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率进行比较,而且也不能反映实际的不良反应发生率。
在多个临床研究中,共有2514例患者接受了替加环素治疗,其中7%患者因治疗中出现不良反应而中止替加环素治疗,而所有对照组患者中6%因治疗中出现不良反应而中止治疗。表1所列为到疗效检验访视为止,治疗中出现的发生率≥2%的不良反应的发生率。
表1. 到疗效检验访视为止,临床研究接受治疗的患者中不良反应的发生率(%) (≥2%)
a.万古霉素/氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。
b.替加环素治疗组患者的LFT异常情况更常见于治疗期后,而对照组患者更常见于治疗中。
对全部13个设有对照组的III期和Ⅳ期临床研究进行分析,接受替加环素治疗的患者死亡率为4.0%(150/3788),接受对照抗生素的死亡率为3.0% (110/3646)。在对这些研究的汇总分析中,基于按研究权重分层的随机效应模型,替加环素和对照药物之间校正后的全因死亡率风险差异为0.6% (95% CI 0.1, 1.2)(见表2)。导致这种不平衡的原因未明,一般而言,死亡是感染或基础疾病的恶化或并发症的结果。
CAP = 社区获得性肺炎;cIAI =复杂性腹腔内感染;cSSSI =复杂性皮肤和皮肤软组织感染; HAP =医院获得性肺炎;VAP = 呼吸机相关性肺炎;RP=耐药菌;DFI=糖尿病足感染。
替加环素治疗组和对照药治疗组中患者死亡百分比的差异。采用不伴有连续性校正的正态近似法计算各种感染类型的95%CI。
校正的总体(基于按研究权重分层的随机效应模型)风险差异及相应95%CI。
a这些为医院获得性肺炎(HAP)人群中的亚组。
注:临床试验包括300 、305、900(cSSSI),301、306、315、316、400(cIAI),308和313(CAP),311(HAP),307[在甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)或万古霉素耐药肠球菌(VRE)感染患者中进行的革兰氏阳性耐药菌试验]和319(伴或不伴骨髓炎的糖尿病足感染)。
在对照临床研究中,替加环素治疗组患者感染相关严重不良事件的发生率较对照组高,分别为7%和6%。替加环素治疗组脓毒血症/感染性休克严重不良事件的发生率较对照组高,分别为2%和1%。因为治疗组间此亚组患者存在基线差异,所以结果与治疗的关系不能明确。
治疗中出现的最常见不良反应为恶心、呕吐,通常发生于治疗的第1~2天。大多数与替加环素和对照药物相关的恶心及呕吐的严重程度为轻至中度。替加环素治疗组患者恶心的发生率为26%(轻度占17%,中度占8%,重度占1%),呕吐的发生率为18%(轻度占11%,中度占6% ,重度占1%)。
复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI)患者中,替加环素治疗组和万古霉素/氨曲南治疗组恶心的发生率分别为 35%和 9 %,呕吐的发生率分别为20%和4%。复杂性腹腔内感染(cIAI)患者中,替加环素治疗组和亚胺培南/西司他丁治疗组恶心的发生率分别为25% 和21%,呕吐的发生率分别为20%和15%。社区获得性细菌性肺炎(CABP)患者中,替加环素治疗组和左氧氟沙星治疗组恶心的发生率分别为24% 和8%,呕吐的发生率分别为16%和6%。
替加环素治疗组与中止治疗相关的最常见原因为恶心(1%)和呕吐(1%)。对照组与中止治疗相关的最常见不良事件为恶心([1%)。
下列不良反应在接受替加环素治疗的临床试验患者中并不常见(<2%):
全身性不良事件: 注射部位炎症,注射部位疼痛,注射部位反应,感染性休克,过敏反应,寒战,注射部位水肿,注射部位静脉炎
心血管系统: 血栓性静脉炎
消化系统: 食欲减退,黄疸,排便异常
代谢/营养系统: 肌酐水平升高,低钙血症,低血糖症
神经系统: 嗜睡
特殊感觉: 味觉倒错
血液淋巴系统: 部分凝血活酶时间(APTT)延长,凝血酶原时间(PT)延长,嗜酸性粒细胞增多,国际标准化比率(INR)升高,血小板减少
皮肤及其附属结构:瘙痒
泌尿生殖系统: 阴道念珠菌病,阴道炎,白带过多
上市后经验
下述为替加环素上市后使用过程中出现的不良反应,由于这些不良反应属于自发性报告,而且人群数量难以确定,所以不太可能可靠地评估它们的发生率,或者建立与药物暴露的因果关系。
·过敏反应/类过敏反应
·急性胰腺炎
·肝脏胆汁瘀积和黄疸
·严重皮肤反应,包括Stevens-Johnson综合征

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